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【心衰国际学院】白玲教授:中药治疗慢性心衰的新进展

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发表于 2016-11-11 16:23:03 | 显示全部楼层 |阅读模式


在2016年心力衰竭国际学院西安站活动中,来自西安交通大学第一附属医院心内科白玲教授带来了题为“中药治疗慢性心衰的新进展 ”的精彩报告



一、概述
[1]



传统心衰治疗——— 调节神经内分泌  减轻心脏负荷

过去20年心衰患者病死率已明显下降
现代治疗下病死率仍与常见恶性肿瘤相仿
目前尚看不到治疗上出现突破的前景
HFPEF(舒张性心衰)尚无改善预后的药物
心衰的治疗正处于平台状态

二、芪苈强心胶囊治疗心衰有效性与安全性的多中心临床试验及机制探讨

研究的背景及目的
背景:芪苈强心胶囊体现了复方中药的整体论治优势,对心衰和提高心功能有益,但尚缺乏用现代方法临床研究。
目的:主要评价中药芪苈强心胶囊对慢性心衰患者血清NT-proBNP的影响,同时评价对生活质量等指标有效性及安全性的影响,以期为慢性心衰的中西医结合治疗提供临床依据。

研究人群

疗 效 指 标
主要疗效指标
血清NT-proBNP:试验组相对治疗前的下降率优于对照组或试验组相对疗前下降超过30%的比例优于对照组
次要疗效指标
两组血清NT-proBNP含量相对疗前下降值的比较
明尼苏达心衰生活质量量表
NYHA心功能分级
超声心动图:左室舒张末期内径(LVED);左室射血分数(LVEF)
6min步行距离试验(6MWT)
复合终点事件

心衰治疗后NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标
NT-proBNP治疗前后变化与心力衰竭患者生存率的关系


研究结果统计
芪苈强心明显降低心衰患者血浆NT-proBNP水平
芪苈强心胶囊组中,47.95%患者的NT-proBNP含量至少降低30%,而安慰剂组则有31.98%患者的NT-proBNP含量至少降低30%(p<0.001).

血浆NT-proBNP含量的变化。治疗12周后,两组的NT-proBNP含量与基线值相比较均有显著下降,但是芪苈强心胶囊治疗带来的降幅明显大于安慰剂(pg/ml[Q1.Q3 23.15,1113.85])对比0.00pg/ml([286.00,800.00];p=0.002).芪苈强心胶囊组和安慰剂组的NT-proBNP

芪苈强心明显改善心衰患者心功能
[2]

在本次分析中,芪苈强心胶囊治疗在第8周和第12周随访时的心功能改善状况优于安慰剂(p=0.005和p<0.001)
NYHA心功能分级。每次随访时都要测定NYHA分级。如图所示,两组的基线值无无差异。在用芪苈强心胶囊或安慰剂进行治疗后,NYHA I患者的频次逐渐增加而NYHA III- IV患者的频次则逐渐减少。

芪苈强心明显改善患者生活质量
[3]


1.踝、腿部等浮肿?
2.白天要坐下或躺下休息?
3.步行或爬楼梯感到困难?
4.在家周围或院子里干活感到困难?
5.离家到别的地方去感到困难?
6.夜间睡眠不好?
7.难于与朋友或家人谈话或做事?
8.难于胜任谋生的工作?
9.娱乐、运动或爱好难于进行?
10.性生活困难?
11.喜欢吃的食物吃得少了?
12.气喘?
13.疲劳、乏力或精力下降?
14.住院?
15.为医疗花钱?
16.因用药而出现副作用?
17.感到自己是家庭或朋友的负担?
18.感到失去了生活的自我控制能力?
19.焦虑担忧?
20.难于记住事情?
21.感到压抑?

两组左室射血分数治疗前后变化


两组6min步行距离试验治疗前后变化

芪苈强心可增加左室射血分数,且提高6min步行距离多22米

两组复合终点事件发生率


药物联合越多,不良反应增加,但试验结果确降低

2012年6月5日芪苈强心胶囊治疗“慢性心衰”循证医学研
究论文在线发表《美国心脏病学会杂志》

《美国心脏病学会杂志》(简称JACC)接收, JACC是美国心脏病学会(ACC)的会刊,是美国心脏病学会官方杂志,心血管领域国际顶尖级杂志,也是心血管内科领域最常被引用和影响力最大的一份杂志,影响因子高达14.156。



«美国心脏病学会杂志»编辑部评论
[4]
现在这项富有前景的研究表明:利用最新科技研究传统中药活性成分开启了心力衰竭治疗协同作用的希望之门。这是一个挑战,对此我们应该热烈拥抱这个挑战!
Yet even at present, the promising results reported by Li and colleagues may have already opened the opportunity to explore with the latest technologies how synergistic interactions among active TCM ingredients can benefit the syndrome of heart failure. This is a challenge that we should all warmly embrace.
可以想象的是,如果芪苈强心胶囊在未来高质量的临床研究中提供更多关于其对受试者发病率、死亡率益处的证据,那么它将从根本上挑战现有关于药效学研究的科会观念  
It is conceivable that in the future if qili qiangxin proves to provide morbidity and mortality benefits in rigorous clinical trials, it will fundamentally challenge the existing foundation of scientific inquiry based upon the precise understanding of pharmacodynamics of drug therapies

芪苈强心胶囊组方分析

机制探讨(一)——改善能量代谢证据

[5]
减少能量消耗的心力衰竭疗法,如β受体阻滞剂,ACEI,ARB均可以改善心衰患者的预后。
增加能量消耗的药物,如正性肌力药物,则增加心衰的死亡率。

正常心肌能量代谢途径


1、芪苈强心上调糖脂代谢CPT-Ⅰ、Glut 4 mRNA表达降低血清LA、FFA含量


2、芪苈强心干预后改善β-氧化与三羧酸循环
Schematic of the experimental strategies


电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化
[6]


Results---Proteomic analysis by PDquest8.0


左图为差异双向电泳图谱(非DIGE,利用PDquest分析软件):红色为肥厚大鼠心肌线粒体蛋白质表达谱;绿色为干预组心肌线粒体蛋白质表达谱)
右图为心室肥厚与正常组蛋白点差异表达定量分析,部分有统计学差异的点

Results-Proteins identified by MALDI-TOF
[7]

差异表达的蛋白质经质谱鉴定,共确定36个蛋白质,主要是参与能量代谢和氧化应激反应的蛋白质(酶)。

在鉴定的蛋白质中,约有一半与能量代谢相关。β-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节,其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低,表明在心力衰竭时脂肪酸β的氧化和三羧酸循环过程减弱。
芪苈强心干预后,两种蛋白的表达增加,说明能量供给得到了补偿。

3、芪苈强心改善线粒体膜电位和氧化呼吸功能

正常机体氧化磷酸化的速率主要受ADP水平的调节,只有ADP被磷酸化形成ATP,电子才通过呼吸链流向氧。如果提供ADP,随着ADP的浓度下降,电子传递进行,ATP在合成,但电子传递随ADP浓度的下降而减缓。此过程称为呼吸控制,这保证电子流只在需要ATP合成时发生。

4、芪苈强心活化提高心肌组织腺苷酸池及能荷值

1:Sham group;2:Model group;3:Captopril group;
4:QLQX-L group;5:QLQX-M group;6:QLQX-H group
Note:vs Sham group,##P<0.01;vs Model group,** P<0.01.
芪苈强心可调节能量代谢过程,提高心肌组织腺苷酸池和能荷值

1、改善糖脂代谢转运受体表达
2、改善β-氧化与三羧酸循环
3、改善线粒体膜电位和氧化呼吸链功能
4、提高心肌组织腺苷酸池及能荷值

机制探讨(二)——改善血流动力学证据
强心作用-明显改善犬心衰模型血流动力学
与洋地黄类药(地高辛)对照
[8]

芪苈强心与洋地黄类药(地高辛)同样具有强心作用-明显改善犬心衰模型血流动力学。与地高辛无差异,P>0.05。增加左心室心肌收缩力(LVMCF),升高左室内压(LVSP)及左室内压最大上升速率(dp/dtmax) ,降低左室舒张末期压(LVEDP) ,增加心输出量(CO) 及肾血流量(RBF)。但地高辛无干预神经内分泌激活与减少心室重构的作用。

芪苈强心治疗对心脏超声指标的影响
[9]

各组大鼠M型超声心动图代表图形。芪苈强心胶囊治疗组(MI-D组)单相动作电位(MAP)、左室内压(LVSP)及±dp/dt、EF和短轴缩短率(FS)治疗后显著升高;左室舒张末期压LVEDp、左室舒张末期内径LVEDd则显著下降。 *P<0.05, **P<0.01 vs Sham,#P<0.05, ##P<0.01 vs MI。

利尿作用-芪苈强心明显增加尿量,减少尿渗量
与速尿对照
[10]

4周末模型组大鼠尿量较假手术组显著降低,尿渗量增加(P <0.01)。芪苈强心各剂量组大鼠尿量较模型组尿量显著增加,尿渗量显著减少(P <0.01);速尿组大鼠尿量也显著增加,尿渗量显著减少(P <0.01,)。

芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2(AQP2)的表达
速尿上调AQP2表达
[10]

各组大鼠肾脏髓质AQP2免疫荧光表达,假手术组肾脏表达很少,模型组表达明显增加;芪苈强心组较心衰组表达减少,速尿组表达增加。

芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2(AQP2)mRNA的表达
速尿上调AQP2 mRNA表达

芪苈强心治疗4周后,QH-4组、QM-4组、QL-4组显著降低AQP-2 ,与CHF-4组相比均有显著性差异,而且QH-4组较QM-4组、QL-4组下降更显著。速尿组上调AQP-2表达。

各组大鼠肾脏髓质AQP2表达  qPCR实验发现,上图:C组大鼠肾脏AQP2mRNA的表达较对照组升高152%;Q1、Q2、Q3组治疗4周后,大鼠肾脏AQP2mRNA较C组分别降低18%、25%、37%,差异有统计学意义(P <0.01);而F组大鼠肾脏AQP2mRNA的表达较C组增高16%,差异有统计学意义(P <0.01,)。免疫印迹法显示,下图:C组大鼠肾脏AQP2蛋白的表达较S组显著增高,经过芪苈强心胶囊治疗后,Q1、Q2、Q3组大鼠肾脏AQP2蛋白的表达都有显著降低,而F组大鼠脏AQP2蛋白的表达显著增加(P <0.01,)。

◆由精氨酸加压素(AVP)调节的肾脏水通道蛋白2(AQP2)增加集合管对水的重吸收,对CHF时水潴留起着重要的作用;
◆速尿治疗后,尽管尿量显著增加,但是血浆AVP显著增高,肾脏AQP2蛋白、mRNA表达增加,提示长期单纯利尿治疗会进一步导致神经内分泌失调;
◆芪苈强心胶囊具有显著利尿作用,同时显著降低肾脏水通道蛋白(AQP2)及肾脏髓质AQP2mRNA的表达;
◆提示芪苈强心可以改善心脏功能,阻断神经内分泌的恶性循环,纠正水代谢紊乱。

机制探讨(三)——改善神经内分泌证据

降低心肌血清中血管紧张素II水平的表达与雷米普利对照 )
[11]

心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加(p﹤0.001);
与心衰对照组比较,三个治疗组均显著减低心衰鼠的Ang II的水平(P﹤0.01);大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低明显,差异有显著性(P﹤0.01);而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接近,差异无显著性(P﹥0.05)

明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠 BNP水平抑制神经内分泌激活  


各组BNP水平均较正常组升高,P均<0.05;治疗后与治疗前比较,心衰组进一步升高,芪苈组降低,P均<0.05。
[12]
DCM是目前引起心力衰竭的最常见病因之一,其病因不明,无特效治疗方法,预后差 、病残及病死率高, 临床上以心脏扩大、 心力衰竭、 栓塞、 心律失常、 猝死为特点。病理变化为心肌细胞减少 、残余心肌细胞肥大、 间质胶原增生 、室壁变薄 、心腔扩大 。BNP主要由心室分泌的具有32个氨基酸的多肽 ,代表心室对容积扩张及压力负荷的反应国外已有大量文献证实BNP可作为心力衰竭的血清/血浆标志物 用于心力衰竭的诊断、治疗及预后评估。本文结果显示 心力衰竭组大鼠血清 较正常组明显升高 经芪苈强心胶囊灌胃治疗后水平明显下降有统计学意义。芪苈强心明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠 BNP水平抑制神经内分泌激活  

明显降低全心质量指数及脑钠肽(BNP)水平
(与β—受体阻滞剂美托洛尔对照)
[6]

◆与模型组比较,芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数(HW/BW),p<0.05;
◆与模型组比较,芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降,p<0.01,显著优于美托洛尔组,p<0.05。
实验结束后(术后第8周)各组随机抽取部分大鼠组织学检查,处死动物前留取动脉抗凝血样本,
◆芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数(HW/BW),与心衰组比较﹡ p<0.05;
◆芪苈强心高剂量组显著降低BNP水平与心衰组比较﹡ p<0.01,与★美托洛尔比较 p<0.05。

芪苈强心对心肌基质金属蛋白酶活性的影响
[9]

芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性,减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。* P<0.05  vs Sham。 # P<0.05  vs MI

芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性,减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。* P<0.05  vs Sham。 #

心衰后水钠潴留、神经内分泌过度激活
◆芪苈强心降低肾脏水通道蛋白(AQP2)及肾脏髓质AQP2mRNA的表达
◆芪苈强心降低血浆血管紧张素Ⅱ含量
◆芪苈强心降低BNP水平
◆干预衰竭心肌病理基础、保护心肌
◆减轻扩张性心肌病引起的心室重构
◆芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡
◆芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬

三、中医药治疗心力衰竭系统评价涉及的主要药物

中医药治疗心力衰竭系统评价涉及的主要药物---中成药  

◆1.芪苈强心胶囊 徐宁等人采用系统Meta分析的方法对芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的临床疗效和安全性进行系统评价,研究结果提示芪苈强心胶囊具有提高心功能并增强运动耐力、改善左室收缩和舒张功能、降低 BNP和 NT-proBNP 水平、提高生活质量的作用,且不良反应不多于常规西药抗心力衰竭治疗。
◆2.芪参益气滴丸 曲凤等人采用系统Meta分析的方法对芪参益气滴丸加西药常规与单纯西药常规治疗慢性心力衰竭的临床疗效及安全性进行系统评价,芪参益气滴丸联合西药常规治疗可有效提高左室射血分数并增加 6 min 步行距离,可降低血浆BNP 水平,且无明显不良反应。由于纳入文献有限,尚需要进一步证实芪参益气能否降低再住院率。
◆3.麝香保心丸 安宜沛等人采用系统Meta分析的方法,研究对象设为在常规西药治疗基础上加麝香保心丸与单用常规西药治疗相比较的临床随机对照试验文献资料。研究结果显示麝香保心丸可改善 CHF 患者的心脏泵血功能,逆转心室重塑,提高活动耐量。纳入文献中有2篇报道了再入院率,且结果显示试验组再入院率低于对照组,此外多数文献未报道服药期间频发及严重不良反应,故从整体上可认为长期服用麝香保心丸是安全有效的。

芪参益气滴丸治疗心衰临床研究
◆芪参益气滴丸对缺血性心肌病心力衰竭及左心室重构的研究
◆2013年1-12月缺血性心衰住院患者240例,随机分成两组,治疗12周
两组患者一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05),具有可比性。
[13]


1.  一般资料 本院 2013 年 1~12 月住院的 240 例缺血性心肌病心力衰竭患者 , 随机分为对照组和治疗组 , 对照组120 例 , 其中男 68 例 , 女 52 例 , 年龄 60~80 岁 , 平均年龄(70.0±6.1) 岁 , 心功能Ⅱ级 12 例 , 心功能Ⅲ级 56 例 , 心功能Ⅳ级 52 例 ;治疗组 120 例 , 其中男 70 例 , 女 50 例 , 年龄 60~82 岁 , 平均年龄 (70.0±7.1) 岁 , 心功能Ⅱ级 10 例 , 心功能Ⅲ级 64 例 , 心功能Ⅳ级 46 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性。

芪参益气滴丸6min步行提高和BNP降低显著优于对照组

射血分数提高与心脏结构变化优于对照组

1. 射血分数  芪参益气滴丸组优于对照组(P<0.05)
2. 左室结构  芪参益气滴丸组优于对照组(P<0.05)

系统评价证实:与常规西药合用可进一步改善症状改善心脏结构,提高心脏功能
[14]

这是一篇关于芪参益气滴丸的系统评价研究,通过18个研究1986个病例的分析,发现芪参益气滴丸在临床应用中(与常规药物合用)可以进一步提高心衰患者射血分数、提高6分钟步行距离,改善患者气短乏力等症状,改善心脏结构,并降低患者再住院率。

中医药治疗心力衰竭系统评价涉及的主要药物---中药注射剂
◆1.参附注射液 研究者侯雅竹等人采用系统Meta分析的方法,研究对象设为在常规西药治疗基础上加参附注射液与单用常规西药治疗相比较的临床随机对照试验文献资料。结果发现相对于单纯西药常规治疗,两种治疗方式联合组能显著减轻心衰病人临床症状,疗效较为确切,并可明显提高患者的生存质量,并使左室射血分数提高,能够在一定程度上缩小左室舒张末内径。
◆2.心脉隆注射液 张家美等采用系统Meta分析的方法,对心脉隆注射液治疗慢性心衰的临床疗效和安全性进行系统评价在目前心衰治疗的基础上,加入心脉隆注射液对于心衰的治疗具有较好的促进作用; 对于临床症状及相关指标(左心室射血分数、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、6 min 步行距离、中心静脉压)均有改善效果,是值得推广的药物; 但是对于远期预后,该系统评价未能给出较好的结论。
◆3.黄芪注射液 研究者王丽显等人采用系统Meta分析的方法,研究对象设为在常规西药治疗基础上加用黄芪注射液与单用常规西药治疗相比较的临床随机对照试验文献资料。结果发现相对于单纯西药常规治疗, 加用黄芪注射液组左室射血分数明显高于常规药物治疗组,可使总效率提高,且无严重的不良反应。
◆4.参芪扶正注射液 联合常规用药在治疗心力衰竭的患者的临床疗效、提高左室射血分数、每搏输出量、心脏指数、心输出量、降低BNP等方面均优于常规治疗,且治疗期间未见明显不良反应/事件。
◆5.丹红注射液 在常规治疗的基础上联用丹红注射液可明显提高心力衰竭治疗的有效率及改善心功能,且不良反应发生率较低。
◆6. 参麦注射液 在常规西药治疗基础上加参麦注射液结果发现参麦注射液在改善患者症状,提高临床综合疗效,增加左室射血分数,改善心室舒张功能等方面有可靠的疗效。而对于 BNP、IL-6、TNF-α 和 6 分钟步行试验等方面,因分别只有1项研究涉及,只能得出参麦注射液可能有降低BNP、IL-6、TNF-α水平及增加6分钟步行距离的结论。
◆7. 生脉注射液 对西药联合生脉注射液治疗慢性心力衰竭结果显示西药联合生脉注射液不仅可以显著改善心衰患者的临床疗效,改善患者的心功能,增加左室射血分数和6分钟步行试验的距离,同时可以降低心衰患者的BNP水平,。

中医药治疗心力衰竭系统评价的主要疗效指标
◆1.超声心脏检查:
◆2.6min步行试验:
◆3.生活质量评价:
◆4.BNP:
◆5.监测药物不良反应:
◆6.由于慢性心衰疾病的特点,干预措施的临床试验疗效的判断需要长期随访,在临床实践中较为困难,目前的大部分文献研究疗程结束未进行随访。多集中于测量中间指标,而以心血管死亡或心血管事件等为终点指标的研究文献还很少。

[color= ]参考文献:

[1]Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases

[2]Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035
[3](FAS数据集)
[4]Tang WHW, Huang Y, Cardiotonic Modulation in Heart Failure: Insights from Traditional Chinese Medicine, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.028.
[5]Tomohisa Nagoshi.Current Pharmaceuical Design,2011,17,3846-3853
[6]由西安交通大学附属第一医院马爱群教授主持完成的《芪苈强心对心力衰竭心肌重构、衰竭心肌蛋白质组表达的影响研究》结果显示:芪苈强心干预后稳定线粒体结构,改善线粒体功能,从而补充心肌能量供应。
[7]Aiqun Ma.Sci China C Life Sci. 2009,52(11): 1003-1010
[8]中国中医科学院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志,2007,6(3):199-201
[9]廖玉华,中国分子心脏病学杂志2007,8(7):201-204
[10]南方医科大学附属南方医院心内科主任许顶立教授主持完成的《芪苈强心胶囊对慢性心衰大鼠心功能与肾脏水通道蛋白2的影响》。随机分为慢性心力衰竭组(C组)、芪苈强心胶囊高、中、低剂量治疗组(Q1、Q2、Q3组)和速尿治疗组(F组),另设假手术组(S组)。4周后行超声心动图、血流动力学检查,并提取组织标本进行实时荧光定量PCR、免疫印迹等检测。以上是各组肾脏髓质AQP2免疫荧光表达,图中显示S组肾脏髓质绿色荧光显示AQP2表达很少,C组大鼠肾脏髓质绿色荧光表达明显增加;Q1、Q2、Q3组较心衰组表达减少,而F组表达增加。提示:速尿上调AQP2表达。芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2(AQP2)的表达。
[11]吉林大学第三附属医院杨萍教授.中国实验诊断学.2009,13(2):170-172.
[12]山西医科大学第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009 ,8(8)705—706
[13]中国现代药物应用,2015年1月,第9卷,第1期
郑州人民医院、河南省人民医院
[14]西药常规加用芪参益气滴丸治疗慢性心力衰竭随机对照试验的系统评价
中国中西医结合杂志 2013年11月第33卷第11期
王拴虎 毛静远 侯雅竹 王家莹 王贤良 李志君
专家简介:白玲

医学博士,副主任医师。1994年毕业于原西安医科大学医疗系,现任陕西省医学会心血管内科分会委员兼秘书。能够熟练抢救和处理急、危、重症心血管疾病,近年来以冠心病和心力衰竭为主要研究对象。先后承担国家自然科学基金1项,卫生部基金1项,西安交通大学基金2项。参与国家自然科学基金和省部级基金多项。发表学术论文20篇,参编专著2部。获省部级奖2项。
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